Serotonina → N-acetilserotonina [por la arilalquilamina N-acetiltransferasa, AANAT]
N-acetilserotonina → Melatonina [por la acetilserotonina O-metiltransferasa, ASMT, antes llamada HIOMT]
El primer paso — la N-acetilación — es el paso limitante regulado por la luz. La AANAT está activa en oscuridad y se degrada rápidamente en presencia de luz (su vida media cae de horas a minutos). El segundo paso — la O-metilación en posición 5 del anillo indol — añade el grupo metoxi (–OCH₃) que distingue estructuralmente a la melatonina de la serotonina.
Comparando ambas estructuras en Studio: la serotonina tiene un –OH libre en posición 5 y un –NH₂ libre en la cadena. La melatonina tiene ese –OH convertido en –OCH₃ (más hidrofóbico) y el –NH₂ convertido en –NHCOCH₃ (amida, también más hidrofóbico). El resultado es una molécula más lipofílica que la serotonina — propiedad que le permite difundir libremente por las membranas y actuar en todos los tejidos.
El circuito de regulación: de la retina a la pineal
La cadena de señalización desde la luz ambiental hasta la secreción de melatonina es elegante en su simplicidad:
1. Retina. Las células ganglionares retinales que expresan melanopsina (fotopigmento sensible al azul, máximo de absorción ~480 nm) detectan la luz ambiental, especialmente la azul de amplio espectro.
2. Tracto retinohipotalámico. Estas células proyectan directamente al núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo — el reloj maestro circadiano, que mantiene su oscilación de ~24 horas incluso en aislamiento total.
3. NSQ → Núcleo paraventricular → Médula espinal. El NSQ controla la glándula pineal a través de una ruta polisináptica que pasa por el núcleo paraventricular del hipotálamo y la médula espinal. Con luz, el NSQ frena esta vía.
4. Médula espinal → Ganglio cervical superior → Pineal. En oscuridad, el NSQ deja de frenar la vía y las fibras simpáticas noradrenérgicas del ganglio cervical superior activan los receptores β-adrenérgicos de los pinealocitos, estimulando la síntesis de AANAT y la producción de melatonina.
5. Sangre → Todos los tejidos. La melatonina secretada difunde libremente a la sangre y alcanza todos los tejidos. Su vida media plasmática es de ~40 minutos.
En humanos adultos sanos, la melatonina comienza a elevarse 2 horas antes de la hora habitual de dormir (el DLMO, dim light melatonin onset), alcanza el pico entre las 2 y las 4 AM, y cae a niveles basales al amanecer.
Receptores MT1 y MT2: sincronización y sueño
La melatonina actúa a través de dos receptores acoplados a proteína G:
MT1 (expresado principalmente en el NSQ): inhibe el disparo neuronal del NSQ, produciendo la "señal de noche" que reduce la señal de vigilia. En animales de reproducción estacional, la melatonina también regula el eje reproductor según la duración de la noche.
MT2 (expresado en el NSQ y en la retina): media sobre todo el desplazamiento de fase del ritmo circadiano — la melatonina tomada al atardecer adelanta el reloj.
Ambos receptores se desensibilizan con la exposición continua a melatonina; por eso, para mover el reloj, suelen preferirse dosis pequeñas de liberación inmediata a las formulaciones que mantienen niveles altos durante horas.
Qué hace la melatonina realmente (y qué no)
Lo que sí hace:
- Sincroniza el reloj circadiano con el ciclo luz-oscuridad (cronobiótico)
- Adelanta la fase del sueño cuando se toma 2–3 horas antes de la hora deseada de dormirse
- Reduce el tiempo de adaptación al jet lag en vuelos transoceánicos (especialmente hacia el este)
- Facilita el sueño en personas con trastornos del ritmo circadiano (síndrome de fase retrasada, trabajadores por turnos)
Lo que no hace (o hace mínimamente):
- No es un somnífero en el sentido de inducir sueño directamente en personas con ritmo circadiano normal
- En el insomnio crónico no circadiano apenas acorta el tiempo que se tarda en dormirse (del orden de minutos en los metaanálisis)
- No aumenta la duración total del sueño en adultos sanos sin desincronización circadiana
La confusión proviene de mezclar dos fenómenos distintos: la sincronización del reloj biológico (lo que hace la melatonina) y la promoción del sueño per se (lo que hacen los hipnóticos como las benzodiacepinas o los Z-drugs que actúan sobre receptores GABA).
La luz azul de las pantallas: el disruptor circadiano moderno
La melanopsina de las células ganglionares retinales tiene su máximo de sensibilidad espectral en ~480 nm — exactamente el rango del azul que emiten las pantallas LED de smartphones, tablets y monitores. Usar pantallas durante horas antes de dormir puede suprimir la melatonina: en estudios de laboratorio, leer varias horas en una tableta con brillo alto redujo la melatonina nocturna en torno a un 50 %. Con el brillo y los tiempos habituales el efecto suele ser menor.
El resultado puede ser un retraso del DLMO de hasta hora y media — la persona tarda más en tener sueño y su reloj se desincroniza de su horario de vigilia. Acumulado durante semanas, este efecto contribuye al social jet lag — la discrepancia entre el ritmo circadiano biológico y el horario social forzado — asociado con peor salud metabólica, mayor riesgo de depresión y menor rendimiento cognitivo.
Los filtros de luz azul de software (modo nocturno) reducen parcialmente el problema al desplazar el espectro hacia el naranja-rojo (620–700 nm, al que la melanopsina es poco sensible). La solución más eficaz, sin embargo, es reducir la iluminancia total de la pantalla y el tiempo de exposición — no solo el espectro.
Melatonina en plantas y evolución
La melatonina no es exclusiva de los animales — está presente en prácticamente todos los organismos vivos, incluyendo plantas, hongos, bacterias y algas, donde cumple funciones antioxidantes y de respuesta al estrés. En plantas se estudia su posible papel en el crecimiento, la respuesta al estrés y, según algunos trabajos, la floración.
Esta universalidad sugiere que la melatonina como molécula antioxidante y señal de oscuridad es antigua evolutivamente — anterior a la separación de reinos — y que su rol en la regulación circadiana de los animales se construyó sobre un andamiaje molecular mucho más antiguo.
De la serotonina a la melatonina
Carga ambas en Studio. La melatonina tiene el mismo anillo indol que la serotonina, pero el –OH en posición 5 está convertido en –OCH₃ y la cadena etilamina tiene un grupo N-acetilo. Dos modificaciones que transforman un neurotransmisor de día en una hormona de noche.
El siguiente bloque del blog abandona la neurociencia para entrar en la química de los fármacos más usados del mundo — comenzando con la molécula que inauguró la era de la farmacología moderna: la aspirina.